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제목 [국내 혈장치료성공] COVID-19: 완치자 혈장(Convalescent Plasma) 치료
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[COVID -19 국내 혈장치료 성공]

COVID- 19: 완치자 혈장치료(Convalescent Plasma)

Use of Convalescent Plasma Therapy in Two COVID-19 Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome in Korea

 

 

중증 급성호흡곤란증후군(ARDS)을 일으키는 코로나 바이러스로 인한 COVID-19의 치료법은 아직 확립하지 못하고 있다. 국내 세브란스병원 연구팀은 완치자 혈장(Convalescent Plasma) 치료방법으로 임상에서 Coronavirus disease 2019 (COVID-19)의 완치 사례를 보고했다. 이것은 한국에서 COVID-19에 대한 완치자 혈장 치료에 대한 첫 번째 임상완치 사례보고이다. 

세계보건기구(WHO)가 COVID-19에 대한 전세계적인 위험수준을 매우 높음으로 발표한 이후, 감염자와 사망자는 급속하게 확산되었다. 한국의 경우 3월 24일자로 9,000명이상이 감염되었고, 126명이 이로 인해 사망하였다. 바이러스에 대한 확실한 치료는 아직 개발되지 않았고, 지지적 치료방법외에 다양한 치료방법들이 제안되었다. 

선행연구에서 완치자 플라즈마를  SARS, 중동 호흡기 증후군 (MERS), 에볼라 바이러스 질병, 조류 독감을 포함한 신종 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용한 경우, 통상적인 기존의 치료로 상태가 악화된 환자의 생존율 향상이 보고하였다. 그러나 COVID-19 치료에 완치자 플라즈마 요법에 대한 효과나 안전성에 대한 부분은 아직 알려진바가 없다. 세브란스병원 감염내과 최준용 교수팀은 7일 국내 처음으로 중증의 코로나19 환자 두 명을 대상으로 완치자의 혈장을 주입한 결과 증세가 호전됐음을을  Journal of Korean Medical Science(대한의학회지) 최신호에 발표했다.

연구팀은 국내 처음으로 급성호흡곤란증후군(ARDS)이 동반된 코로나19 중증 환자 2명을 대상으로 완치자의 혈장을 사용했다. 연구팀은 완치 판정을 받고 2주가 지난 남성의 완치자 혈장 500ml를 김씨에게 12시간 간격으로 두 번에 걸쳐 투여했고 동시에 스테로이드 치료도 시작했다. 스테로이드 치료는 염증치료에는 효과적이지만 바이러스를 억제하는 항체 생성을 지연시키는 한계가 있다. 완치자의 혈장 투여는 이러한 스테로이드의 한계를 극복하는 치료법으로 주목받았다. 두 환자 모두 급성 호흡 곤란 증후군이있는 중증 폐렴을 보였으며 전신 코르티코 스테로이드 외에 완치자 혈장을 사용한 후 유리한 결과를 보였습니다. 

[사례 1] 김모(71, 남)씨는 열과 기침 증상을 12일동안 보이다가, 코로나 19 검사(SARS-CoV-2 via real-time reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction (rRT-PCR)를 통해 지난 2월 22일 확진을 받았다. 그는 말라리아 치료제와 에이즈 치료제로 항바이러스 치료를 받았지만, 상태가 좋아지지 않아 세브란스병원으로 이송됐다. 도착 당시 호흡 속도는 분당 30회 이상(정상 성인의 경우 20회 이하)으로 흉부 X-ray 검사에서도 양쪽 폐 모두 심각한 폐렴 증상을 보였다. 급성호흡곤란증후군으로 인공호흡기를 부착했지만 상태는 좋아지지 않았다. 염증수치를 나타내는 C-반응성단백(CRP)의 경우 172.6mg/L(정상은 8mg/L 미만)까지 상승했다.  

입원 9일째, 동맥가스혈 분석에서 PaO2/FiO2 of 86를 나타내었고, 중증 ARDS가 지속되었다. 정맥으로 methylprednisolone (1 mg/kg/day daily) 투여했다. 10일째에 COVID-19에서 회복 된 20 대 남성 기증자로부터 완치자 혈장을 얻었다. 그는 열, 기침 및 폐렴을 나타내는 COVID-19로 확진되었지만, 완전히 회복된 상태였고, 혈장헌혈 당시에는 증상이 없었다. 혈장을 기증한 사람은 나이, 체중, 등 혈액기증에 대한 헌혈자 적격성 기준을 충족했다. 또한 한국의 혈액관리법 시행규칙에 의해 동종 이형 공여자 선별 검사로 수혈이 가능했다. 기증자 성분 채집은 Spectra Optia 성분 채집 시스템 (CMNC; Spectra Optia IDL Tubing set; Terumo BCT, Lakewood, CO, USA)으로 수행되었고, 500 mL의 완치자 플라즈마가 수집되었다. 혈장 내 항 -SARS-CoV-2 IgG 항체는 효소 결합 면역 흡착 분석법 (ELISA) (Novel Coronavirus COVID-19 IgG ELISA 키트; Epitope Diagnostics, San Diego, CA, USA) 및 광학밀도(OD)에 의해 측정되었다. IgG는 0.586 (차단 값 0.22)이었다. 사례 1에서는 증상발현 후 22일째에 수집된 완치자 혈장 500ml를  2 회 용량으로 나누고, 12 시간 간격으로 환자에게 투여하였다. 각 각은 1 시간에 걸쳐 투여되었다. 완치자 플라즈마의 치료 후에 부작용은 발생하지 않았다.

 

그림 1). Case 1, responses to treatment. (A) Timelines of changes in PaO2/FiO2 and CRP during hospitalization. (B) Timelines of detection of the RNA-dependent RNA polymerase region of the ORF1b gene of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 in sputum by real-time reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction; cycle threshold is shown. CRP = C-reactive protein. (Source: J Korean Med Sci. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e149


 

혈장치료와 스테로이드 치료를 받은 김씨의 경우 열이 떨어지고 CRP는 5.7mg/L로 정상범위로 떨어졌다. 흉부 X-ray 검사상 양쪽폐도 더 이상 나빠지지 않았다. 혈장을 투여받는 동안 특별한 부작용도 없었다. 현재 김씨는 인공호흡기를 제거했고, 코로나19 검사에서 음성 반응으로 완치 판정을 받았다.

 

[사례 2]  67세고혈압이 있는 여성환자는 고열과 근육통으로 3월 6일 SARS-CoV-2 rRT-PCR 검사를 통해 코로나19 진단을 받았다. 입원 3일째부터 호흡곤란으로 산소요구량이 높아지면서 왼쪽 폐 상태가 나빠져 세브란스병원으로 이송되었다. 이송 당시 호흡 속도는 분당 24회, 산소포화도는 산소 투여에도 93%(일반 평균 95% 이상)로 확인됐다. 면역결핍(림프구감소증)과 함께 CRP 역시 314 mg/L까지 상승했고 심각한 호흡곤란 증세로 인공호흡기를 부착했다. 이씨에게도 말라리아 치료제와 에이즈 치료제를 투여했고, 산소수치를 높이기 위해 몸을 뒤집는 치료를 시도했지만 림프구감소증과 고열이 지속됐다. 스테로이드 치료에도 불구하고 림프구감소증이 지속되고 바이러스 농도는 증가하고 있었다.

 

입원 6일째, COVID-19에서 회복 된 20대 남성공여자로부터 완치자 혈장을 수여받았다. 기증자는 열, 기침 및 폐렴을 나타내는 COVID-19로 진단되었지만 완전히 회복된 후에, SARS-CoV-2에 대한 일련의 PCR 모두 음성이었다. 공여자 스크리닝 및 혈장 수집은 상기 사례 1에서 상기 언급 된 바와 같이 수행되었다. IgG에 대한 OD 비율은 ??0.532으로 나타났다. 증상 발현 7일째에 완치자 혈장을 사례 1과 동일한 방식으로 환자에게 투여되었다. 혈장 수혈 동안 부작용은 없었다. 백혈구 증가증과 림프구 감소증은 완치자 혈장 주입 후 즉시 회복되었다. 

입원 9 일째에 PaO2 / FiO2가 230으로 증가함에 따라 흉부 X- 선에서의 양측 침윤 밀도가 크게 향상되었다. CRP 및 IL-6의 수준도 정상 범위로 회복되었다(그림2, 3). SARS-CoV-2를 rRT-PCR로 정량화하고; Ct의 값은 혈장 주입 후 5 일에 20.51에서 9 일에 36.33으로 변경되었다 (그림 3). 환자는 24 일에 퇴원했다. SARS-CoV-2는 20 일 후에 음성으로 나타났다. 

그림 2) Case 2, responses to treatment. (A) Timelines of changes in PaO2/FiO2 and CRP during hospitalization. (B) Timelines of detection of the RNA-dependent RNA polymerase region of the ORF1b gene of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 in sputum by real-time reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction; cycle threshold is shown. CRP = C-reactive protein. (Source: J Korean Med Sci. 2020;35(14):e149.https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e149)


 

사례 2에서도 사례 1과 같이 완치자의 완치자 혈장을 12시간 간격으로 두 번에 걸쳐 투여했다. 혈장 투여와 스테로이드 치료를 시행한 후 림프구수가 회복되고 바이러스 농도가 감소했다. 흉부 X-ray 검사에서 폐의 침윤이 몰라보게 좋아졌으며, CRP 역시 정상 수준을 회복했다. 이씨는 이후 완치 판정을 받고 3월 말 퇴원했다.


 

그림 3) 좌측 : 사례 1 혈장치료를 받기 전(왼쪽)과 후(오른쪽)의 흉부 X-ray 영상. 혈장치료 후 폐렴개선됨;

우측 : 사례 2 혈장치료 후 폐 여러곳에 보이던 폐렴증상이 개선됨. (세브란스병원 제공)

 

[ 결론] 급성호흡곤란증후군(ARDS)을 동반한 국내 중증 코로나19 환자 2명에 '혈장 치료'가 시도됐다. 코로나19 완치자의 혈장 및 스테로이드를 투여받은 두 환자는 현재 모두 완치 판정을 받았다.  두 사례 모두 lopinavir/ritonavir and hydroxychloroquine을 투여받았지만, 중증 ARDS 증상의 지속적인 발열, 급속히 악화된 저산소혈증 및 진행성 양측 침윤을 나타냈다.  그러나 완치자 혈장투여 후에, 환자는 산소화와 흉부 X- 선에서 호전을 나타내었다.

메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 정맥투여는 두 경우 모두 완치자 혈장주입 직전에 시작되었다. 연구팀은 처음부터 코르티코 스테로이드를 일상적인 치료법으로 사용하지 않았다. 현재의 지침은 사망률 감소에 대한 임상적 효능의 증거가 없기때문에 COVID-19의 치료에 코르티코스테로이드(corticosteroids)를 정기적으로 투여하지 말 것을 권장하고 있다. 그러나 연구팀은 환자의 상태가 ARDS로 급격히 악화될 때 코르티코스테로이드를 시작하기로 결정고, 메틸프레드니솔론을 두 사례 모두에서 완치자 혈장주입 1일 및 2일 전에 투여하였다. 코르티코 스테로이드 투여 직후에 연속 실험실 산소 파라메타 결과에서  빠른 개선을 보여 주었고 이는 완치자 혈장투입 이전이었다. 완치자 혈장 주입은 코르티코 스테로이드 투여시의 유익한 점과 우려점 모두를 가지고 있다. 완치자 혈장에 포함 된 항체는 바이러스를 억제할 수 있다. COVID-19 감염에서 회복된 환자의 완치자 혈장은 심각한 부작용을 일으키지 않고 환자를 치료하는 치료 옵션이 될 수 있으며, 코르티코스테로이드와 함께 사용할 경우,  과도한 염증 반응을 감소시킬뿐만 아니라 완치자 혈장에 의한 바이러스 부하의 감소를 증진할 수 있음을 보고했다. 현째까지 확실한 치료제가 없는 코로나19 감염에 대하여 혈장치료가 주목받으면서 국내의 혈장 기증자의 효율적 관리와 완치자 혈장확보를 위한 시스템 구축의 필요성이 제기되고 있다.  [원문 바로가기]



 

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Reference

1. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P, Khaw FM, Lim WS, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 2015;211(1):80–90. 

2. Marano G, Vaglio S, Pupella S, Facco G, Catalano L, Liumbruno GM, et al. Convalescent plasma: new evidence for an old therapeutic tool? Blood Transfus 2016;14(2):152–157.

 

3. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020;395(10223):473–475. 

4. WHO, Interim Guidance :Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected (2020.01.28)

 

5. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury (2020.02.07), The Lancet :DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

 

 

 

 


2020-04-08 오후 1:47:35, 조회수 : 417