1.배경
폐암은 우리나라를 비롯하여 전세계적으로도 암사망의 제1 원인으로 여전히 국민 건강을 위해 해결해야 할 가장 중요한 건강이슈로 남아 있다. 많은 다른 장기의 암들이 활발한 연구의 결과 괄목할 만한 치료 성적의 성과가 있었지만, 폐암은 아직도 상대적으로 그 발전이 더딘 미해결의 암 종류이다. 보건복지부 중앙암등록본부의 2015년 폐암조직학적 형태에 따른 발생빈도 발표자료를 보면 편평상피세포함 (Squamous-cell carcinoma)와 선암 (Adenocarcinoma), 및 대세포암 (Large-cell carcinoma)이 차지하는 비율은 전체 폐암의 1/3을 차지하는 67.3%를 차지하고 있다.
폐암 중 가장 발생빈도가 높은 비소세포폐암(Non-small cell lung cancer : NSCLC)의 전통적인 항암화학요법(Traditional chemotherapy)은 주로 보조항암요법(Adjuvant therapy)을 사용하여 왔으나, 약물내성유전자 (Multi-drug resistance : MDR)의 출현으로 인하여 항암화학요법은 상당히 제한적인 치료효과를 보고하고 있다. 의과학연구정보센터(MedRIC)에서는 폐암 중 발생빈도가 가장 높은 비소세포폐암 (NSCLC)의 항암화학요법의 한국임상연구에 대한 정보를 KMbase(한국의학논문데이터베이스)와 PubMed의 한국인 대상 논문 220편을 수집 분석하여 요약 제공하고자 한다.
[그림 1 Table 1. The Analysis of Study Design of KCT on Chemotherapy for NSCLC]
연구설계분석에서는 non-randomised controlled Trials (NRCTs)이 전체 논문 중 29%로 가장 많았으며, 그 뒤를 이어 case reports (20%)와 review (16%) 순으로 나타났다 (그림 1). 근거수준별분석에서는 낮음(low)과 매우낮음(very low) level이 전체의 80%로 나타났으며, 이는 연구설계유형 중 randomized controlled trials (RCTs)가 차지하는 비율이 불과 12%인것과 연관이 있다(그림 2).
[그림 2. The Analysis of level of Evidence of KCT on Chemotherapy for NSCLC]
비소세포폐암 (Non Small-cell Lung Carcinoma)의 항암화학요법의 임상적 효과평가
비소세포성 폐암(Non-small cell lung cancer) :
원발성 폐암, 즉 폐에서 기원한 악성 종양은 조직형에 따라 크게 소세포 폐암(small cell lung cancer)과 소세포 폐암이 아닌 다른 종류의 폐암들을 통칭하는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)으로 구분한다. 이렇게 구분하는 이유는 두 종류간 병기구분이나 치료원칙과 예후가 다른 종류의 폐암과는 확연히 구분되는 특징이 있기 때문이다. 폐암은 최근 발생빈도가 크게 증가하고 있으며 사망률 또한 심각한 상태이다. 비소세포성폐암은 원발성 폐암의 일부로, 전체 폐암의 75~80%이상을 차지하고 있다.
항암화학요법 (Chemotherapy)
비소세포폐암에서 항암화학요법은 2기와 1기 환자의 일부에서는 수술 후 재발방지를 위한 보조항암화학요법을 시행하고 병기의 3기 경우 수술이나 방사선 치료를 병용하여 시행된다.
비소세포 폐암에 사용되는 항암제로는 시스플라틴(cisplatin), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel, 상품명 탁솔), 도세탁셀(docetaxel, 상품명 탁소티어), 젬시타빈(gemcitabine), 페메트렉세드(pemetrexed, 상품명 알림타) 등이 있으며, 소세포 폐암에는 에토포사이드(etoposide), 아드리아마이신(adriamycin), 빈크리스틴(vincristine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide, 상품명 싸이톡산), 이포스파미드(ifosfamide) 등이 흔히 쓰인다.
표적치료제
그동안 써온 항암제들이 모두 세포 독성이 있는 데 비해 최근에 각광 받는 표적치료제들은 표피성장인자수용체(The epidermal growth factor receptor, EGFR)라는 것을 억제하여 암세포가 성장을 멈추도록 하는 약물입니다. 표적치료제란 암세포에서 과도하게 나타나는 수용체나 단백질, 유전자 따위를 선택적으로 차단함으로써 정상 세포에 피해가 가급적 덜 가도록 하는 약물을 말합니다. 독성이 전혀 없지는 않다 해도 그 양상이 많이 다릅니다. 상품명으로 타세바(Tarceva, 성분명 erlotinib), 이레사(Iressa, 성분명 gefitinib) 같은 것들이 이에 속한다. 표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) : 비흡연자, 여성, 선암 환자에게 효과가 큰 것으로 알려졌는데, 특히 표피성장인자수용체 유전자의 돌연변이가 있는 비소세포 폐암 환자에게 매우 잘 듣고, 대부분은 심각한 부작용을 유발하지 않습니다.
[그림3. Systemic therapy in patients With Stage IV NSCLC: Lung Cancer Treatment Guidelines. 2013 Lung Cancer Society]
Gefitinib내성을 가진 진행성 비세포성 폐암 환자 (Gefitinib-resistant NSCLC patients with advanced non -small cell lung cancer): 진행성 비소세포폐암 (Advanced non -small cell lung cancer, non-adenocarcinomas) 환자에게 Gefitinib 과 Simvastatin (GS)을 병용하여 사용한것과 Gefitinib alone (G) 단독으로 항암화학요법을 사용한 경우에 GS를 투여한 경우에 좀 더 높은 Response rate (RR)과 Progression-free survival (PFS)결과를 나타내었다. 이는 Gefitinib에 내성을 가지고 있는 NSCLC환자에게 Simvastatin을 함께 사용할 때 Gefitinib의 효과를 향상시킬 수 있음을 보고하였다.
Gefitinib versus Erlotinib: The Second-line Therapy (이전에 항암화학요법에 실패한 전이된 비세포성폐암환자, Metastatic stage IIIB/IV NSCLC, advanced non-small cell lung cancer who failed previous chemotherapy) [원문]
- The response rates (RR) :Gefitinib (47.9%) and Erlotinib (39.6%)
- Median PFS : Gefitinib, 4.9 months (95% CI, 1.3–8.5) and Erlotinib, 3.1 months (95% CI, 0.0–6.4)
- The most common grade toxicity: skin rash.
이레사(Iressa, 성분명 gefitinib)는 최근 폐암 중 선암(Adenocarcinoma, 腺癌)이면서 표피성장인자수용체 유전자에 돌연변이가 있는 경우의 1차 약제로 사용이 가능하게 되었습니다. 투여를 시작하고 한 달이 지났는데 주관적인 증상 개선이나 종양의 축소가 없다면 환자의 전신 상태와 적응도, 간질성(間質性) 폐질환에 대한 위험 요소의 유무 등을 전반적으로 평가하여 치료 지속 여부를 결정합니다(폐에서 간질 혹은 사이질이란 폐포들의 벽을 구성하는 조직을 말합니다). 또한 간담도계 질환의 상태를 판단할 때 흔히 참조하는 GOT, GPT 등 혈중 효소의 수치(흔히 ‘간 수치’라 합니다)가 증가할 수 있으므로 환자의 상태에 따라 적절한 주기로 간기능검사가 필요합니다. 간 수치의 변화가 심하다면 투약 중단을 고려합니다.
Gefitinib Versus 페메트렉세드(Pemetrexed) as Second-Line Treatment (담배를 피우지 않은 비흡연자, 이전에 platinum-based 치료를 받았고 진행성폐선암 (advanced pulmonary adenocarcinoma)
- Dose : Gefitinib(250 mg/day) Versus Pemetrexed (500 mg/m2 on day 1, every 3 weeks)
- Median PFS : Gefitinib, 9.0 months versus Pemetrexed, 3.0 months (P =.0006)
- Overall survival (OS): 두 군 간에 통계학적인 차이가 없음((22.2 vs 18.9 months; P= .37).
- 한국인 비흡연자를 대상 (pulmonary adenocarcinoma)으로 Gefitinib Versus Pemetrexed 효과를 비교한 결과 Gefitin
ib이 pemetrexed 보다 효과적임을 보고하였다.
시스플라틴(cisplatin) plus 젬시타빈(gemcitabine): Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment (진행된 비세포성폐암환자)
- Dose : oral afatinib (40 mg per day) or intravenous gemcitabine 1000 mg/m² on day 1 and day 8 plus
cisplatin 75 mg/m² on day 1 of a 3-week schedule for up to six cycles.
- Median PFS: Afatinib (11·0 months, 95% CI 9·7–13·7) versus Gemcitabine and cisplatin group (5·6 months,
5·1–6·7; hazard ratio 0·28, 95% CI 0·20–0·39;p<0·0001).
- Treatment-related serious toxicity: Afatinib group (rash or acne ([14·6%] of 239 patients), diarrhoea ([5·4%]),
and stomatitis or mucositis ([5·4%]), versus gemcitabine and cisplatin group (neutropenia ([26·5%] of 113
patients), vomiting ([19·5%]), and leucopenia ( [15·0%])
First-Line Crizotinib (trade name Xalkori): Crizotinib 우월한 임상시험효과 보고 : 이전에 ALK 치료경험이 없는 NSCLC 환
자에게 페메트렉세드(pemetrexed)와 프라티늄(platinum) 항암화학요법과 First-Line Crizotinib 임상시험비교시에, Crizo
tinib 의 효능이 휠씬 우수한 임상결과를 나타냄
- Progression-free survival: crizotinib versus chemotherapy (median, 10.9 months vs. 7.0 months; hazard ratio
for progression or death with crizotinib, 0.45; 95% confidence interval [CI], 0.35 to 0.60; P<0.001).
- Probability of 1-year survival: crizotinib (84%) vs chemotherapy (79%)
- The most common adverse events: crizotinib (vision disorders, diarrhea, nausea, and edema), versus chemot
herapy (nausea, fatigue, vomiting, and decreased appetite)