2018 대한 간학회 만성 B형 간염 진료가이드라인 : XVI 항바이러스 치료 중 반응에 따른 대처
B형간염 바이러스의 경구용 항바이러스제에 대한 내성 돌연변이는 일단 발생하면 치료가 어렵고 해당 약제를 중단하더라도 환자의 체내에서 사라지지 않고 남기 때문에 발생하기 전에 예방하는 것이 가장 중요하다. B형간염에 대한 항바이러스 치료 중 지속적인 바이러스 증식은 간염의 진행과 약제 내성 돌연변이발생의 위험인자이다. 따라서, 치료 중 3-6개월 간격으로 민감한 real-time PCR방법을 이용하여 혈청 HBV DNA를 측정하여 치료 반응을 평가하는 것이 필요하며, 바이러스 반응을 이룬 환자에서도 치료의 목표가 달성되어 약제를 중단할 수 있을 때까지 3-6개월 간격으로 반응을 모니터링하면서 치료를 지속한다. 페그인터페론 치료 중 불충분한 반응을 보이는 경우는 조기에 약제 중단을 고려할 수 있다.
경구용 항바이러스제 치료 중 부분 반응에 대한 대처
부분 바이러스 반응의 대처에 대한 연구는 많지 않지만, 약제에 대한 부분 반응여부 및 순응도를 평가하여 내성 장벽이 낮은 약제를 사용하고 있는 경우에는 교차내성이 없고 내성 장벽이 높은 약제로 교체할 것을 권고한다. 라미부딘 부분 반응 환자에서 엔테카비어 1 mg으로 교체 투여하는 전향적 무작위 연구에서 교체 96주에 혈청 HBV DNA 불검출률(<60 IU/mL)이 67.6%였다는 보고가 있으나, 라미부딘에 노출된 환자에서 엔테카비어는 내성 발생의 위험도가 높으므로 엔테카비어로의 교체 투여는 주의를 요한다. 테노포비어는 라미부딘 사용경험이나 내성에 관계 없이 우수한 항바이러스 반응을 보이는 것으로 보고되었다. 내성 장벽이 높은 약제인 엔테카비어 혹은 테노포비어에서는 부분 바이러스 반응이 있더라도 장기간 사용시에도 약제 내성 발생이 드물고 추가적인 바이러스 반응을 보이는 경우가 있어 지속적으로 HBV DNA가 감소하는 경향을 보이고 있다면 약제 투약을 지속하며 추적 관찰할 수도 있다. 하지만, 투약 12개월 이후에도 HBV DNA 감소가 미미한 경우에는 약제를 교체 투여하거나, 특히 진행성 간질환환자에서는 테노포비어/엔테카비어 병합 치료도 고려해 볼 수 있다. 최근, 12개월 이상의 엔테카비어 치료에 부분 바이러스 반응을 보인 환자에서 테노포비어DF로 교체한 국내 전향적 무작위 연구에서 12개월 후 55%에서 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL)을 보고하였고(엔테카비어 유지군 20%), 한 메타 분석에서도 테노포비어DF로 전환이 효과적이라는 보고가 있다. 테노포비어의 부분 반응 환자에 대한 적절한 치료 전략과 관련한 연구는 매우 제한적이다. 국내연구에서 12개월 이상의 테노포비어DF 치료에 부분 바이러스 반응을 보인 환자를 3년까지 추적 관찰 하였을 때 90.2%에서 바이러스 반응을 보였다
경구용 항바이러스제 치료 중 바이러스 반응에 도달한 이후의 고려사항
엔테카비어 또는 아데포비어에 내성을 보이는 환자군에서 테노포비어DF 단독치료와 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 비교한 전향적 무작위 배정 연구에서 테노포비어DF 단독 치료는 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료와 유사한효과를 보였다. 이와 같은 연구를 근거로 내성 변이 바이러스에 대한 구제요법으로 테노포비어/엔테카비어 병합 치료 후 바이러스 반응을 보이는 환자에서 테노포비어 단독 치료 전환을 고려해 볼 수 있다. 만성 B형간염 치료가 현재로서는 장기간의 투약이 불가피하므로 병용투여에 대한 이득과 잠재적인 부작용 위험 및 비용 등을 균형있게 평가하여야 한다. 국내 후향 연구에서 내성에 대한 구제요법으로 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 시행한 76명의 환자를 테노포비어DF 단독 치료 전환하고 중앙값 2년간 추적 관찰하였을 때 모두 바이러스 반응을 유지한다고 보고하였다.만성 B형간염 항바이러스 치료의 최종적인 목표는 HBsAg의 소실을 포함한 기능적 완치(functional cure)이다. HBsAg은 경구용 항바이러스제 치료만으로도 소실되는 경우가 있으나 연간 0.8% 정도로 매우 드물고, 대부분의 환자에서 항바이러스제로 HBsAg 소실되려면 약 52.2년이 소요되는 것으로 추정되고 있다. 이에 경구용 항바이러스제와 인터페론 또는 백신 등을 병합 또는 순차적으로 사용하는 방법으로 치료 효과를 극대화하려는 다양한 시도들이 있다. 여러 무작위 대조군 연구에서 경구용 항바이러스제에 페그인터페론을 추가하거나 페그인터페론으로 변경하여 48주를 치료하였을 때 4-9.8%의 HBsAg 혈청소실률을 보였고, 이를 96주까지 연장하면 15.3%까지 혈청소실률이 증가하였다. 하지만, 다른 연구에서는 경구용 항바이러스제로 HBV DNA 불검출인 HBeAg 음성인 185명의 환자를 대상으로 페그인터페론 추가군 92명과 경구용 항바이러스제 유지군 93명에서 HBsAg 소실률이 7.8% vs. 3.2%로 통계적 차이를 보이지 않았다(P=0.15). 최근 국내에서 진행된 무작위 배정 대조군 연구에서 엔테카비어로 바이러스 반응을 보이고 HBsAg 정량치가 3,000 IU/mL 이하인 환자를 대상으로 48주의 페그인테페론 알파-2a 180 g/주 및 HBV 백신을 추가하였을 때 HBsAg 소실률 16.2%를 보고하기도 하였다. 하지만, 이러한 인테페론 및 백신을 이용한 추가적 치료가 HBsAg의 소실 가능성을 높여 줄 수 있는 수단이 될 수 있겠지만, 우리나라와 같이 유전자형 C형인 경우에는 경구용 항바이러스제와 인터페론 병합 또는 순차 치료가 단독 치료에 비하여 치료 이득이 분명하지 않고 비용 및 부작용 발생 등을 고려하여 이러한 치료 전략을 적용하기 위해서는 향후 추가적인 연구가 필요하다.
페그인터페론 치료 중 불충분한 반응에 대한 대처
페그인터페론 치료 중 HBsAg 정량 검사 결과는 향후 치료 반응을 비교적 잘 예측하는 인자로, 중단 규칙(stopping rule)으로도 활용되고 있다. HBeAg양성 환자의 경우 치료 12주째 HBsAg 정량검사에서 1,500 IU/mL로 감소하는 경우에는 치료 반응을 기대해 볼 수 있으며, 치료 시작 후 12주째 및 24주째까지도 20,000 IU/mL 이하로 감소하지 않는 경우 치료 반응이 거의 없어, 치료 중단이 고려된다. HBeAg 음성 만성 간염 환자에서는 치료 시작 후 12주째 HBV DNA가 2 log10 IU/L 이상 감소하는 경우, 치료 12주째 HBsAg 정량치가 10% 이상 감소하는 경우에는 치료 반응을 기대해 볼 수 있으며, 반면 HBsAg 정량치의 감소가 없으면서 HBV DNA 감소가 2 log10 미만인 경우 치료 반응이 없을 것으로 예상할 수 있어 치료 중단이 고려된다.
